近日，伟的国际1946bv药物设计与研发实验室刘林义副教授、王震教授团队在靶向蛋白降解药物研发领域取得突破性成果，相关研究以“Optimization of novel quinazolinone derivatives as CRBN E3 ligase modulators for enhanced degradative activity and metabolic stability”为题，发表于国际权威期刊Bioorganic Chemistry（JCR Q1，中科院二区，IF=4.7）。该研究系统阐明了喹唑啉酮类CELMoDs的构效——代谢稳定性关系，实现了降解活性与代谢稳定性的双重优化，为开发高选择性、高成药性的新型CRBNE3连接酶调控剂奠定了坚实基础，也为B细胞恶性肿瘤的靶向治疗提供了全新候选分子。
CRBN E3连接酶调控剂（CELMoDs）可通过诱导CRBN构象变化，招募并降解IKZF1/3、GSPT1等新底物蛋白，在各类疾病治疗中展现出巨大潜力。团队前期基于喹唑啉酮骨架对临床II期CC-122进行结构修饰，获得了降解活性显著提升的先导物1（Eur J Med Chem.,2023, 247: 115016.），但该分子存在代谢稳定性差、体内清除率高等成药性瓶颈。为了优化代谢稳定性的难题，团队立足构效关系与代谢位点预测，围绕喹唑啉酮母核开展结构优化，重点对侧链末端氮杂环、连接原子等关键区域进行改造，设计合成了一系列新型喹唑啉酮类CELMoDs分子。经系统的体外筛选、蛋白降解、肝微粒体稳定性评价及体内药代动力学研究，成功筛选出抗增殖能力、蛋白质降解活性和代谢稳定性显著提高的化合物26。
研究表明，化合物26在淋巴瘤细胞中呈现低纳摩尔水平的抗增殖活性，且对正常细胞无显著细胞毒性。该分子的IKZF1/3降解活性显著优于先导物1及CC-122，在低浓度下即可实现对IKZF1/3（DC50/IKZF1=1.8 nM、DC50/IKZF3=14.9 nM）的高效降解。其降解作用依赖泛素—蛋白酶体途径，且无SALL4、GSPT1、PDE6D等常见靶标底物降解作用，展现较好的底物选择特异性。进一步的蛋白质组学研究证实化合物26显著诱导IKZF1/3降解，并可显著上调I型干扰素（IFN-I）信号通路（RIGI, IFIH1, IFIT1/2/3）和CXC趋化因子（CXCL10, CXCL11），展现出强劲免疫调节作用。体内外代谢研究表明，化合物26的代谢稳定性较先导物1大幅提升，人肝微粒体半衰期延长至51分钟，体内清除率低、半衰期长。整体而言，化合物26具备优良的成药性质和转化应用潜力。
本论文通讯作者为伟的国际1946bv王震教授、刘林义副教授，第一作者为伟的国际1946bv硕士研究生陈鹏、彭鸿康，伟的国际1946bv为第一通讯单位。研究得到国家自然科学基金、湖南省自然科学基金等项目资助。
论文原文：https://doi.org/10.1016/j.bioorg.2026.109816
药物设计与研发实验室课题组简介:
伟德国际victor1946王震教授课题组主要研究方向为“天然产物导向的合成化学、药物化学和化学生物学”，即以厚植独特理论基础的中医药作为原创性新化学实体发现的丰富资源和科学依据，紧扣“新药先导化合物的开发和优化”，围绕神经退行性疾病、肿瘤、病原微生物感染等重大疾病进行新药创制研究。课题组自2015年成立以来，承担了国家海外高层次人才引进计划青年项目、国家自然科学基金、中国博士后科学基金、湖南省自然科学基金等多项科研项目，已在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., J. Med. Chem., Eur. J. Med. Chem.等国际一流期刊上发表了科研论文140余篇；申请专利30余项。实验室已有二十名毕业生前往北京大学、东京大学、美国布朗大学和Sharpless研究所等著名院校机构深造。