文/曾晶、彭雪 图/曾晶
大脑中的神经元高度依赖线粒体这座“微型发电站”。当这座发电站因衰老或疾病而效率低下、故障频发时，神经元不仅会因“能量短缺”而逐渐衰弱，其内部更会积累大量“代谢废料”和错误折叠的蛋白，最终导致细胞损伤与死亡。这一过程正是AD、PD等不同神经退行性疾病的共同病理核心。因此，以线粒体为靶点，被认为是干预此类疾病进程的关键方向。
图1线粒体功能障碍是导致NDDs的核心致病机制
在本团队的前期研究中，我们基于分子拼合策略，将具有抗氧化损伤及神经炎症调节作用的褪黑素片段（内源性物质，安全性高、耐受性良好）与兼具抗炎、抗氧化活性的水杨酸片段（经典药物，作用机制及代谢途径明确）相结合，设计合成了一系列N-水杨酰色胺类衍生物（NSTs）。实验结果表明，该系列化合物对神经炎症、阿尔茨海默病、帕金森病及脑卒中等多种神经系统疾病具有显著的治疗效果。进一步研究表明，NSTs不仅具备良好的安全性及优异的药代动力学特性，还能高效透过血脑屏障，符合中枢神经系统药物的成药性要求。尽管NSTs在多类疾病模型中表现出广泛药理活性，但其发挥上述功效的分子机制尚不明确。为此，我们进一步对其潜在作用机制开展了系统探索。
图2N-水杨酰色胺衍生物设计理念及对NDDs的疗效
化合物N2是NSTs中筛选出的最优化合物，我们以AD（第一大神经退行性疾病）为切入点进行分子机制探索。结果表明，化合物N2可上调Nrf2并恢复MCI活性以改善线粒体功能从而治疗AD。在细胞水平上，化合物N2不仅能直接改善线粒体功能——表现为显著提升MCI活性、恢复线粒体膜电位并增加ATP生成，还能降低细胞内ROS、炎症因子TNF-α和IL-6水平，有效缓解线粒体功能障碍引发的氧化应激和神经炎症。值得注意的是，机制研究发现化合物N2可逆转鱼藤酮诱导的MCI功能障碍——减少ROS水平并增加ATP生成，同时表现出对Nrf2蛋白表达的上调作用。在AD动物模型中，化合物N2能显著改善小鼠焦虑情绪和认知障碍，并具有调节东莨菪碱诱导的脑组织神经炎症、氧化应激（MDA降低，SOD活性提升）和能量代谢（ATP生成增加）的能力，同时还能减轻Aβ病理蛋白沉积和神经元损伤。上述结果表明化合物N2具备靶向线粒体功能障碍治疗AD的候选药物潜力，揭示了NSTs治疗NDDs的根本机制在于调控线粒体功能，进一步证实了干预线粒体功能是实现多种NDDs治疗的关键途径。研究结果已发表于ACS Omega (IF = 4.3）。本论文第一作者为伟的国际1946bv硕士研究生曾晶和基础医学院博士研究生赵雨婷。
图3化合物N2调节线粒体功能治疗AD的分子机制
图4 化合物N2调节线粒体功能改善AD认知障碍
论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.5c12400
药物设计与研发实验室课题组简介：
伟德国际victor1946王震教授课题组主要研究方向为“天然产物导向的合成化学、药物化学和化学生物学”，即以厚植独特理论基础的中医药作为原创性新化学实体发现的丰富资源和科学依据，紧扣“新药先导化合物的开发和优化”，围绕神经退行性疾病、肿瘤、病原微生物感染等重大疾病进行新药创制研究。课题组自2015年成立以来，承担了国家海外高层次人才引进计划青年项目、国家自然科学基金、中国博士后科学基金、湖南省自然科学基金等多项科研项目，已在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., J. Med. Chem., Eur. J. Med. Chem.等国际一流期刊上发表了科研论文130余篇；申请专利30余项（授权13项，转让11项）。实验室已有二十名毕业生前往北京大学、东京大学、美国布朗大学和Sharpless研究所等著名院校机构深造。