生物分子凝聚体研究进展速览（2020-2025）

图文：彭可萱、王仪、陈哲、陈临溪

（伟的国际1946bv药理学教研室，湖南衡阳，421001）

长期以来，生物分子凝聚体（下文简称“凝聚体”）作为无膜细胞器的核心代表，正以其动态组装的特性与多元调控功能，持续刷新我们对亚细胞结构的认知。这类由蛋白质、核酸等大分子通过液 - 液相分离及弱相互作用形成的 “功能分舱”，打破了 “结构依赖膜包裹” 的传统认知，在基因转录、应激响应、信号传导乃至疾病发生等过程中扮演关键角色，成为近年来生命科学领域的研究热点。

2020-2025 年间，生物分子凝聚体研究持续深耕，从凝聚体的形成机制、动态调控，到其在生理病理中的功能解析，再到靶向凝聚体的工具开发，一系列研究成果不断涌现，全方位拓展了该领域的认知边界。以下是发表于Nature、Science、Cell等期刊的22篇重要研究，供研究同道参考借鉴。文中如若存在部分遗漏，对原文有所曲解或以偏概全之处，请参照原文，敬请谅解！

1.界面蛋白簇对生物分子凝聚体的调控

2021年9月，Andrew W Folkmann等人在《Science》发表研究论文。该研究证实秀丽隐杆线虫的一种凝聚体P颗粒的局部组装由可形成界面蛋白簇的内在无序蛋白MEG-3调控。MEG-3形成纳米级低动态簇，吸附于P颗粒的核心蛋白PGL-3凝聚体表面，降低表面张力，抑制粗化，维持乳液稳定性；并在界面形成空间位阻，阻止生物分子凝聚体融合，仅允许絮凝；还能够招募如MBK-2的激酶，通过磷酸化加速生物分子凝聚体内部分子交换，响应如MEX-5梯度的细胞信号实现时空动态平衡。总的来说，界面蛋白簇通过吸附于凝聚体的界面与表面张力调节起到物理屏障作用并进行动态调控，此机制类比脂质膜功能，为无膜细胞器提供结构稳定性与动态响应能力，是凝聚体调控的核心方式。

参考文献：Folkmann AW, Putnam A, Lee CF, Seydoux G. Regulation of biomolecular condensates by interfacial protein clusters. Science. 2021;373(6560):1218-1224.

原文链接：https://doi.org/10.1126/science.abg7071

2.通过相分离形成的生物分子凝聚体的解混是一个默认过程

2024年5月，Shihan Zhu等人在《Science》上发表研究论文。该研究揭示了神经元中兴奋性、抑制性突触后致密区（ePSD、iPSD）自发形成独立的凝聚体的内在原理。因分子网络互斥，ePSD与iPSD分别通过PDZ、SH3结构域与E-domain、LD结构域特异性多价相互作用形成凝聚体；分子网络的高渗透化和刚性结构阻止交叉混合，破坏凝聚体的相分离能力则无法解混；此外，iPSD凝聚体的形成会迫使ePSD支架蛋白PSD-95的胞内抗体标记的iPSD支架蛋白gephyrin脱离ePSD凝聚体，这证明相分离产生的自由能足以发生解混。总的来说，通过相分离形成的凝聚体因分子网络互斥、特异性结构域的多价相互作用以及相分离产生的自由能而解混。

参考文献：Zhu S, Shen Z, Wu X, et al. Demixing is a default process for biological condensates formed via phase separation. Science. 2024;384(6698):920-928.

原文链接：https://doi.org/10.1126/science.adj7066

3.生物分子凝聚体调控细胞电化学平衡

2024年8月，Yifan Dai等人在《Cell》上发表研究论文。该研究揭示，凝聚体可通过调控细菌细胞内的电化学平衡，对细胞生理产生全局性影响。该研究发现，凝聚体形成过程中会选择性富集或排斥Mg²⁺、Ca²⁺等特定离子，构建胞质与凝聚体间的pH 梯度，进而形成电势梯度。这种离子分布的不对称性会显著改变细胞膜电位，使膜发生超极化，并放大细胞间的电化学异质性。更重要的是，凝聚体介导的电化学环境改变会调控细胞与外界的相互作用，影响细菌在抗生素胁迫下的存活能力，同时驱动全基因组表达谱的重构，其调控效应与凝聚体体积分数密切相关。

参考文献：Dai Y, Zhou Z, Yu W, et al. Biomolecular condensates regulate cellular electrochemical equilibria. Cell. 2024;187(21):5951-5966.e18. doi:10.1016/j.cell.2024.08.018

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.018

4.生物分子凝聚体中的极端动力学

2023年2月，Nicola Galvanetto等人在《Nature》上发表研究论文。该研究通过单分子光谱与全原子分子动力学模拟，揭示了生物分子凝聚体在分子尺度独特的"宏观黏稠、微观灵动"的动力学特征。研究以组蛋白 H1 与原胸腺素 α（ProTα）形成的复合凝聚体为模型，发现尽管凝聚体的宏观黏度是水的 300 倍，但内部无序蛋白仍保持极高动态性。实验表明，ProTα 在凝聚体中链构象转换时间仅为数百纳秒，与稀释相中的二聚体相比仅慢 3 倍。模拟进一步证实，这种快速动力学源于电荷侧链间的瞬时相互作用，其仅为皮秒至纳秒级，且凝聚体中蛋白的平均接触数与二聚体相近。

参考文献：Galvanetto N, Ivanović MT, Chowdhury A, et al. Extreme dynamics in a biomolecular condensate. Nature. 2023;619(7971):876-883. doi:10.1038/s41586-023-06329-5

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-023-06329-5

5.染色质凝聚体的多尺度结构解释了相分离与材料特性

2025年12月，Huabin Zhou等人在《Science》上发表研究论文。该研究阐明了DNA 连接子（linker）长度对染色质凝聚体结构与功能的调控机制。研究发现，25 bp 和 30 bp 的 linker 长度会导致染色质纤维形成截然不同的构象：25 bp linker 形成柔性开放结构，核小体朝外暴露，利于分子间高亲和力相互作用；30 bp linker 则形成致密堆叠的双起始螺旋，核小体间存在强烈的分子内作用。这种结构差异直接塑造了凝聚体的网络架构：25 bp 染色质形成高连接性网络，表现出黏弹特性，分子扩散缓慢且抗溶解能力强；30 bp 染色质则形成弱连接网络，呈纯黏性行为，扩散快速且易被乙酰化溶解。值得注意的是，人体细胞内的致密染色质簇与 25 bp 染色质凝聚体的组装模式高度相似，提示细胞可能通过调控核小体间距来切换染色质的材料状态，进而影响基因调控与基因组稳定性。

参考文献：Zhou H, Huertas J, Maristany MJ, et al. Multiscale structure of chromatin condensates explains phase separation and material properties. Science. 2025;390(6777):eadv6588. doi:10.1126/science.adv6588

原文链接：https://doi.org/10.1126/science.adv6588

6.生物分子凝聚体的成核景观

2021年11月，Shunsuke F Shimobayashi等人在《Nature》上发表研究，揭示了凝聚体形成的多路径调控网络。研究发现，内在无序蛋白（IDP）如电荷分布、多价结合基序密度的序列特征是调控成核的核心因素，通过影响分子间相互作用的协同性，决定成核壁垒的高度。此外，RNA 分子可作为成核核心，通过与蛋白的多价相互作用降低成核能垒，促进凝聚体快速组装；而如磷酸化、甲基化的翻译后修饰则通过改变蛋白的电荷状态与结合亲和力，动态调控成核效率。成核景观的复杂性还体现在细胞内环境的调控作用 ——pH 值、离子强度的细微变化可重塑成核路径，使凝聚体在生理或应激条件下切换组装模式。这一机制为理解凝聚体异常组装相关疾病提供了重要靶点。

参考文献：Shimobayashi SF, Ronceray P, Sanders DW, Haataja MP, Brangwynne CP. Nucleation landscape of biomolecular condensates. Nature. 2021;599(7885):503-506. doi:10.1038/s41586-021-03905-5

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-021-03905-5

7.RNA聚合酶II的分配是各种混淆凝聚物的共同特征

2025年7月，Heankel Lyons等人在《Cell》上发表研究，研究聚焦 RNA 聚合酶 II（Pol II）在生物分子凝聚体中的分区化分布，揭示了其对基因转录的精准调控机制。Pol II 作为转录核心酶，其在细胞核内的定位与动态分布直接影响转录效率与特异性。研究发现，Pol II 可通过与 IDP 的多价相互作用，选择性富集于转录相关凝聚体中，形成高局部浓度的转录工厂。这种分区化分布并非随机过程，而是由基因启动子区域的染色质状态、转录因子的招募共同调控：激活态的染色质区域更易形成包含 Pol II 的凝聚体，且凝聚体的液体特性保障 Pol II 在不同转录单元间的快速穿梭。更重要的是，Pol II 的分区化与磷酸化修饰密切相关，磷酸化状态的改变可调控其与凝聚体的结合能力，进而切换转录的起始与延伸状态。

参考文献：Lyons H, Pradhan P, Prakasam G, et al. RNA polymerase II partitioning is a shared feature of diverse oncofusion condensates. Cell. 2025;188(14):3843-3862.e28. doi:10.1016/j.cell.2025.04.002

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.04.002

8.RNA结构记忆通过生物分子凝聚体传播的模型

2025年9月，Chen Cai在《Nature Cell Biology》上发表研究，提出了一种全新的表观遗传继承模型，揭示 RNA 结构记忆可通过生物分子凝聚体实现跨代传播。该模型指出，应激条件可诱导 RNA 发生构象转变，形成稳定的替代结构并编码生物记忆。如核仁、应激颗粒的凝聚体作为催化枢纽，通过 RNA 结合蛋白稳定这些应激适应性 RNA 构象，并以朊病毒样方式引导新生 RNA 折叠为相同构象。这种传播依赖凝聚体内的浓度富集效应与离子、代谢物的协同作用，降低构象转变的能量壁垒，同时通过 “接触 - 脱离” 机制实现记忆放大与代际传递。研究进一步发现两种记忆退出机制：环境恢复后，RNA 可通过凝聚体去稳定化主动折叠回默认构象；或通过细胞竞争被动淘汰保留应激结构的细胞。

参考文献：Cai C, Yu J, Zhang X, Zhou T, Chen Q. A model for propagation of RNA structural memory through biomolecular condensates. Nat Cell Biol. 2025;27(9):1381-1386. doi:10.1038/s41556-025-01736-4

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41556-025-01736-4

9.一种用于查询和诱导性破坏生物分子凝聚体的模块化工具

2021年3月，Carmen N Hernández-Candia等人在《Nature Communications》发表研究，开发了一种模块化工具 DisCo（Disassembly of Condensates），可通过化学诱导二聚化实现生物分子凝聚体的精准拆解。DisCo 系统通过在凝聚体形成蛋白（支架蛋白）上融合 11 kDa 的 FRB “挂钩” 结构，在雷帕霉素等化学二聚体诱导下，招募凝聚型结构域C-BLOCK 配体与支架蛋白结合，破坏凝聚体内部的弱相互作用网络，实现快速拆解。该工具可高效破坏FUS（融合在肉瘤中的 RNA 结合蛋白，隶属于 FET 家族）形成的液状凝聚体，并阻止亨廷顿蛋白 Exon1 凝聚体从液状向固态纤维化转变。更重要的是，DisCo 可与光诱导凝聚体工具 CRY2olig 结合，通过光和雷帕霉素的正交输入，实现凝聚体形成与拆解的双向调控，拆解速度较天然暗恢复快 7 倍。该工具具有广泛适用性，可通过钙调蛋白 / CBP 等不同相互作用对实现调控，且无需直接作用于凝聚体形成结构域。

参考文献：Hernández-Candia CN, Pearce S, Tucker CL. A modular tool to query and inducibly disrupt biomolecular condensates. Nat Commun. 2021;12(1):1809. Published 2021 Mar 22. doi:10.1038/s41467-021-22096-1

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-021-22096-1

10.P体与Whi3凝聚体网络根据细胞环境调控细胞命运决定

2025年10月，Thomas R Peskett等人在《Molecular Cell》上发表研究，揭示酿酒酵母中 P 体与 Whi3 蛋白形成的凝聚体网络可整合细胞年龄与环境信号，调控衰老进入与交配逃逸等关键命运决策，阐明了凝聚体在细胞信息处理中的核心作用。研究发现，随着酵母细胞衰老，Whi3 蛋白通过朊病毒样结构域形成凝聚体，与年龄诱导的 P 体部分共定位。两者的相互作用可增强 Whi3 对 G1 周期蛋白 CLN3 mRNA 的翻译抑制，减慢细胞分裂并促进衰老进入；同时，该网络可使衰老细胞在接触交配信息素时快速逃逸，优先选择增殖而非交配。P 体的形成是这一调控的关键，其缺失会导致 Whi3 凝聚体功能失效，细胞无法正常进入衰老或及时逃逸交配程序。

参考文献：Peskett TR, Farcas AM, Lee SS, Barral Y. A network of P-body and Whi3 condensates adjusts cell fate decisions to cellular context. Mol Cell. 2025;85(19):3661-3676.e8. doi:10.1016/j.molcel.2025.09.001

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.09.001

11.生物分子凝聚体形成与出现的进化起源结构

2023年8月，Nima Jaberi-Lashkari等人在《Cell Reports》上发表研究，研究发现，蛋白 TCOF1 的自组装是核仁纤维中心（FC）形成的核心机制，其进化出现直接推动了核仁从双分区向三分区结构的转变，为生物分子凝聚体的进化起源提供了明确证据。研究证实，TCOF1 是 FC 形成的必需支架蛋白，其 N 端重复序列中的丝氨酸 / 谷氨酸富集低复杂度区域通过同源相互作用实现单组分自组装，进而定义 FC 的大小、形态与边界。与依赖多组分协同作用的传统凝聚体不同，TCOF1 的自组装具有浓度依赖性，可跨三个数量级表达水平维持稳定分区。更关键的是，将人类 TCOF1 导入缺乏 FC 的斑马鱼细胞，可诱导形成 FC 样凝聚体，使双分区核仁重组为三分区结构，重现了进化中的关键转变。

参考文献：Jaberi-Lashkari N, Lee B, Aryan F, Calo E. An evolutionarily nascent architecture underlying the formation and emergence of biomolecular condensates. Cell Rep. 2023;42(8):112955. doi:10.1016/j.celrep.2023.112955

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.112955

12.TopBP1生物分子凝聚体激活Chk1的空间组织与功能

2024年4月，Tom Egger等人在《Cell Reports》上发表研究，揭示了 TopBP1 生物分子凝聚体在 ATR/Chk1 信号通路中的空间调控机制，阐明其通过界面磷酸化 Chk1，精准启动细胞周期检查点并调控复制叉进程。研究发现，DNA 损伤或复制应激可诱导 TopBP1 形成核内凝聚体，FANCJ 蛋白通过与 TopBP1 的特异性相互作用，介导 BRCA1 在凝聚体内的分区化分布。Chk1 的磷酸化并非发生在凝聚体内部，而是定位于其界面区域，依赖 TopBP1 的 ATR 激活域中保守的精氨酸基序（¹¹¹³RSGRSR¹¹¹⁸）。该基序突变可分离TopBP1 的凝聚功能与 Chk1 激活功能：凝聚体仍能形成且 ATR 正常激活，但 Chk1 磷酸化完全受阻。实验进一步证实，Opto-TopBP1 诱导的凝聚体可在无 DNA 损伤的情况下，通过界面激活 Chk1，触发 G₁/S 和 G₂/M 细胞周期检查点，并显著减慢复制叉延伸速度

参考文献：Egger T, Morano L, Blanchard MP, Basbous J, Constantinou A. Spatial organization and functions of Chk1 activation by TopBP1 biomolecular condensates. Cell Rep. 2024;43(4):114064. doi:10.1016/j.celrep.2024.114064

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2024.114064

13.ANXA11生物分子凝聚体促进溶酶体膜上的蛋白质-脂质相耦合

2025 年3月，Jonathon Nixon-Abell等人在《Nature Communications》上发表研究，揭示ANXA11 蛋白形成的生物分子凝聚体可通过 “蛋白 - 脂质相耦合” 机制，调控溶酶体膜的物理状态与 RNP 颗粒的靶向运输。研究发现，ANXA11 的 N 端低复杂度结构域（LCD）驱动其形成生物分子凝聚体，而 C 端 Annexin 重复域则以钙依赖方式结合溶酶体膜上的 PI (3) P 脂质。这一结合会直接诱导脂质膜从液态向凝胶态转变，且LCD 凝聚增强时，脂质有序性显著提升。更关键的是，ANXA11 的相互作用蛋白 ALG2 和 CALC 可反向调控这一过程：ALG2 促进 ANXA11 凝聚，强化脂质凝胶化与溶酶体机械刚度，增强 ANXA11 对 RNP 颗粒的 tethering 能力；CALC 则抑制凝聚，降低脂质有序性，可能参与颗粒释放。在细胞内，ALG2 与 ANXA11 共表达可显著提升溶酶体膜的脂质有序性。

参考文献：Nixon-Abell J, Ruggeri FS, Qamar S, et al. ANXA11 biomolecular condensates facilitate protein-lipid phase coupling on lysosomal membranes. Nat Commun. 2025;16(1):2814. Published 2025 Mar 21. doi:10.1038/s41467-025-58142-5

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-58142-5

14.生物分子凝聚体形成空间非均质网络流体

2024 年4月，Furqan Dar等人在《Nature Communications》上发表研究，阐明核仁颗粒组分（GC）形成的生物分子凝聚体是具有空间非均质性的网络流体，打破了凝聚体为均质液体的传统认知。研究以 NPM1 蛋白的 N130 结构域与精氨酸富集肽（rpL5）形成的凝聚体为模型，发现其内部存在多尺度有序结构。N130 的酸性区域（A0、A1、A2）与 rpL5 的碱性残基形成模块化相互作用，构建出 “类毛发胶体” 网络：N130 五聚体为核心，酸性 IDR 为突起，通过多价相互作用交联形成开放网络。该网络流体的核心特征是 “液 - 气样区域共存”： graph 理论分析显示节点度呈双峰分布，对应高密度交联区（液样）与低密度自由区（气样）；动力学上表现为超扩散与亚扩散双区间，分别源于 steric 排斥与物理交联。值得注意的是，A2 区域是最关键的相互作用模块，其突变会显著破坏网络结构。

参考文献：Dar F, Cohen SR, Mitrea DM, et al. Biomolecular condensates form spatially inhomogeneous network fluids. Nat Commun. 2024;15(1):3413. Published 2024 Apr 22. doi:10.1038/s41467-024-47602-z

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-47602-z

15.将大颗粒受控且正交地分割为生物分子凝聚体

2025 年4月，Fleurie M Kelley等人在《Nature Communications》上发表研究，揭示尺寸与凝聚体 - 颗粒相互作用强度的协同作用，可实现大至 1μm 颗粒的可控分配，甚至正交靶向不同凝聚体。研究首先证实，无相互作用的大尺寸葡聚糖因尺寸排斥效应难以进入凝聚体，但具有特异性相互作用的如核糖体、抗体的大颗粒可克服熵增实现富集。未修饰聚苯乙烯颗粒因非特异性相互作用可进入 LAF-1 RGG 凝聚体，而 PEG 修饰的非黏附颗粒被完全排斥；表面功能化生物素或多聚 A 寡核苷酸后，颗粒可通过链霉亲和素 - 生物素、蛋白 - 核酸相互作用，高效靶向对应凝聚体。颗粒分配的临界条件为 “黏附能与颗粒半径成正比”。该机制可实现正交靶向：生物素修饰颗粒特异性进入链霉亲和素标记凝聚体，多聚 A 修饰颗粒则靶向 N 蛋白 - RNA 凝聚体；通过调控配体密度或盐浓度，还可实现颗粒在凝聚体内部、界面或外部的精准定位。

参考文献：Kelley FM, Ani A, Pinlac EG, et al. Controlled and orthogonal partitioning of large particles into biomolecular condensates. Nat Commun. 2025;16(1):3521. Published 2025 Apr 14. doi:10.1038/s41467-025-58900-5

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-58900-5

16.由设计型极简肽形成的生物分子凝聚体

2023 年1月，Avigail Baruch Leshem等人在《Nature Communications》上发表研究，报道了一组极简设计肽，通过精准调控氨基酸组成，可实现生物分子凝聚体的相分离倾向、动力学特性与封装效率的定向优化。研究设计的核心肽包含 RG 重复序列、色氨酸 / 酪氨酸芳香残基与弹性蛋白样结构域，其相分离依赖精氨酸（Arg）与芳香族残基的 π-π/ 阳离子 -π 相互作用：替换 Arg 为赖氨酸或删除芳香残基会完全阻断相分离。序列微调可显著改变凝聚体特性：删除 C 端酪氨酸抑制相分离，替换为苯丙氨酸则提升内部扩散系数；减少 RG 重复数增强分子间相互作用，降低动力学流动性；删除 ELP 结构域则因电荷密度升高，将相分离临界 pH 升高。Raman 与 NMR 光谱证实，凝聚体内部存在色氨酸的氢键作用、Arg - 酪氨酸的 π 相互作用，且封装效率与肽疏水性相关。

参考文献：Baruch Leshem A, Sloan-Dennison S, Massarano T, et al. Biomolecular condensates formed by designer minimalistic peptides. Nat Commun. 2023;14(1):421. Published 2023 Jan 26. doi:10.1038/s41467-023-36060-8

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-36060-8

17.细胞质力在功能上重组卵母细胞中的核凝聚体

2022 年8月，Adel Al Jord等人在《Nature Communications》上发表研究，揭示哺乳动物卵母细胞发育过程中，胞质骨架产生的力学信号可跨尺度调控核内生物分子凝聚体的组织与功能，为减数分裂成功及雌性生育力提供关键保障，且该机制在进化上高度保守。研究发现，卵母细胞生长阶段，肌动蛋白与肌球蛋白驱动的胞质随机搅拌会产生力学力，胞质力通过增强凝聚体的有效扩散系数，突破染色质的空间限制，促进凝聚体间相互作用；进一步通过提高凝聚体表面波动幅度与内部分子周转率，强化剪接体活性标志物 pSF3b155 的信号维持，保障 mRNA 选择性剪接精准进行。FMN2 基因敲除阻断胞质力会导致凝聚体重组迟缓、剪接异常，进而显著降低卵母细胞减数分裂成功率；而恢复胞质搅拌可逆转该表型。

参考文献：Al Jord A, Letort G, Chanet S, et al. Cytoplasmic forces functionally reorganize nuclear condensates in oocytes. Nat Commun. 2022;13(1):5070. Published 2022 Aug 29. doi:10.1038/s41467-022-32675-5

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-022-32675-5

18.扩散电泳促进生物分子凝聚体的相分离与转运

2024 年9月，Viet Sang Doan等人在《Nature Communications》上发表研究，研究首次证实，离子浓度梯度可通过扩散泳机制，调控生物分子凝聚体的形成、定位与运输。研究以精氨酸 / 甘氨酸富集肽与单链 DNA形成的凝聚体为模型，通过微流控系统构建盐浓度梯度发现：梯度可驱动核酸向高盐区迁移，蛋白向低盐区扩散的定向富集，局部浓度升高显著拓宽相分离的化学计量窗口，促进凝聚体形成；同时，带负电的凝聚体会沿盐梯度定向迁移，迁移速率与梯度对数呈正相关，符合扩散泳的典型特征。扩散泳的核心驱动力源于离子扩散系数差异，通过改变凝聚体界面电荷分布介导运动；而凝聚体仅在特定分子比例下形成的重入相行为与扩散泳的协同作用，使凝聚体呈现波状迁移模式，且尾部凝聚体迁移速率高于前部，最终实现局部富集与寿命延长。

参考文献：Doan VS, Alshareedah I, Singh A, Banerjee PR, Shin S. Diffusiophoresis promotes phase separation and transport of biomolecular condensates. Nat Commun. 2024;15(1):7686. Published 2024 Sep 3. doi:10.1038/s41467-024-51840-6

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-51840-6

19.TGF β 诱导的DACT1生物分子凝聚体抑制Wnt信号传导以促进骨转移

2021 年3月，Mark Esposito等人在《Nature Cell Biology》上发表研究，发现转化生长因子 β（TGF-β）可诱导 DACT1 蛋白形成生物分子凝聚体，通过隔离 Wnt 通路激活激酶 CK2，实现对 Wnt 信号的精准抑制，进而驱动乳腺癌与前列腺癌的骨转移。研究证实，骨转移癌细胞中 TGF-β 信号显著富集，通过 SMAD 通路转录激活 DACT1 表达；DACT1 的内在无序结构域（DR7/DR8）驱动其在细胞质中形成独立于已知细胞器的液状凝聚体，该凝聚体是其抑制 Wnt 信号的结构基础：删除 DR7/DR8 会导致凝聚体解体，丧失 Wnt 抑制功能。DACT1 凝聚体可特异性富集 CK2 激酶，将其从细胞质中隔离，从而阻断 CK2 介导的 Wnt 通路激活。DACT1 敲低可显著抑制肿瘤细胞的骨转移形成，而DACT1 高表达与乳腺癌患者骨转移风险升高显著相关，且与 TGF-β 信号、上皮间质转化基因集呈正相关。

参考文献：Esposito M, Fang C, Cook KC, et al. TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis. Nat Cell Biol. 2021;23(3):257-267. doi:10.1038/s41556-021-00641-w

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41556-021-00641-w

20.膜锚定 SCOTIN 凝聚物通过隔离管腔BiP引发内质网应激反应

2025 年2月，Areum Jo等人在《Cell Reports》上发表研究，揭示干扰素诱导型内质网（ER）蛋白SCOTIN 可通过胞质侧脯氨酸富集域（PRD）介导形成膜锚定凝聚体，隔离 ER 腔伴侣蛋白 BiP，进而激活未折叠蛋白反应（UPR），调控 ER 应激与细胞凋亡。研究发现，SCOTIN 过表达会在 ER 膜表面形成多膜层包裹的凝聚体，其 PRD 结构域是凝聚体形成的核心：缺失 PRD 的突变体无法形成凝聚体，也丧失 ER 应激诱导能力。胞质侧 SCOTIN 凝聚体可通过跨膜信号传递，诱导其腔侧半胱氨酸富集域（CRD）发生构象转变，进而特异性结合并隔离 BiP；FRAP 实验证实，BiP 被招募至 SCOTIN 凝聚体后流动性显著降低，导致游离 BiP 减少，解除对 ER 应激传感器的抑制，启动 UPR。SCOTIN 凝聚体介导的 BiP 隔离可激活下游如 PARP1 剪切、caspase-3 激活的凋亡通路，且该过程依赖 PRD 与 CRD 的协同作用。

参考文献：Jo A, Jung M, Mun JY, Kim YJ, Yoo JY. Membrane-tethered SCOTIN condensates elicit an endoplasmic reticulum stress response by sequestering luminal BiP. Cell Rep. 2025;44(2):115297. doi:10.1016/j.celrep.2025.115297

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.115297

21.突变型U2AF1活性的精确定性分析揭示髓系恶性肿瘤中应激颗粒的部署

2022 年3月，Giulia Biancon等人在《Molecular Cell》上发表研究，揭示剪接因子 U2AF1 的热点突变（S34F/Q157R）可通过重塑 RNA 结合与剪接模式，增强应激颗粒（SG）形成能力，提升肿瘤细胞的应激适应性，为髓系恶性肿瘤（MDS/AML）的发病机制提供新解释。研究通过改良的 freCLIP-seq 技术发现，U2AF1 突变体在 3' 剪接位点形成特异性结合峰：S34F 突变新增 - 3 位结合，Q157R 突变新增 + 1 位结合，这种异常结合会破坏 U2AF2 与 RNA 的相互作用，导致以 exon 跳跃和内含子滞留为主的剪接紊乱。突变体直接靶向 SG 核心组分的剪接过程，使 SG 富集转录本稳定性或合成速率显著提升，而 SG 耗竭转录本则被降解或抑制。U2AF1 突变细胞在氧化应激下 SG 形成能力显著增强，且 SG 抑制剂 ISRIB 可逆转其应激耐受表型。MDS/AML 患者的 U2AF1 突变细胞 SG 表达评分显著高于野生型细胞，且 SG 相关基因剪接异常与患者不良预后相关。

参考文献：Biancon G, Joshi P, Zimmer JT, et al. Precision analysis of mutant U2AF1 activity reveals deployment of stress granules in myeloid malignancies. Mol Cell. 2022;82(6):1107-1122.e7. doi:10.1016/j.molcel.2022.02.025

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2022.02.025

22.通过光控募集溶解度标签实现生物分子凝聚体的快速可逆溶解

2024 年8月，Ellen H Brumbaugh-Reed等人在《Nature Communications》上发表研究，开发了一种光控溶解工具 OptoMBP，通过蓝光诱导麦芽糖结合蛋白（MBP）招募至目标蛋白，可快速、可逆地溶解生物分子凝聚体。该系统的核心设计是将 MBP（麦芽糖结合蛋白，一种高效可溶性标签）与光诱导二聚化结构域 SspB 融合，目标凝聚体蛋白则融合互补结构域 iLID。蓝光照射下，SspB 与 iLID 快速结合，MBP 被招募至凝聚体并破坏其多价相互作用网络，实现凝聚体快速溶解；关闭光照后，二聚体解离，凝聚体可较快的重新组装，且该过程可循环往复。OptoMBP 具有高空间特异性，可实现单个核内凝聚体的精准溶解，且适用于 FET 家族蛋白、LAF-1 RGG 结构域、Oskar 等多种凝聚体类型，其介导的 FUS-CHOP 凝聚体溶解可在 6 小时内部分逆转其驱动的如NF-κB 通路激活、Myc 靶基因抑制的异常转录，且基因表达变化与直接沉默 FUS-CHOP 高度一致，证实凝聚体形成是 FUS-CHOP 致癌功能的关键。

参考文献：Brumbaugh-Reed EH, Gao Y, Aoki K, Toettcher JE. Rapid and reversible dissolution of biomolecular condensates using light-controlled recruitment of a solubility tag. Nat Commun. 2024;15(1):6717. Published 2024 Aug 7. doi:10.1038/s41467-024-50858-0

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-50858-0

综合以上研究成果可见，生物分子凝聚体的研究已从基础机制探索迈向功能深度解析与应用转化的新阶段。这些研究不仅揭示了凝聚体通过相分离组装、动态调控（如力学信号、离子梯度、翻译后修饰）参与基因转录、应激响应、信号传导等核心生理过程的全新机制，更明确了其在肿瘤、神经退行性疾病、髓系恶性肿瘤等病理进程中的关键作用：或通过异常组装驱动疾病发生，或通过靶向溶解逆转病理表型。

同时，OptoMBP、DisCo 等精准调控工具的开发，为凝聚体功能的在体验证提供了强有力的技术支撑，也为疾病的靶向干预开辟了新路径。从天然凝聚体的功能挖掘到人工凝聚体的设计应用，从生理机制的阐明到病理靶标的鉴定，生物分子凝聚体的研究正持续突破认知边界，为生命科学基础研究与临床转化搭建起重要桥梁，未来有望在疾病诊断、靶向治疗等领域实现更多突破性进展。

伟德国际victor1946心血管分子靶标药理学与新药创制团队简介：

团队简介网络连接：/info/2270/8974.htm

伟德国际victor1946心血管分子靶标药理学与新药创制团队由陈临溪教授领航，其团队成员包括15名教授、副教授及讲师，另有30余名博\硕士研究生和博士后。作为团队负责人，陈临溪教授是湖南省“225”高层次人才、衡阳市领军人才，担任中国药理学会理事、中国药学会老年药学专业委员会副主任委员、湖南省生理科学会副理事长及衡阳市药学会副理事长等学术团体职务。团队在国际上首次发现并命名了高尔基体自噬（golgiphagy）及高尔基体医学（golgimedicine），目标是建成国际先进的分子药理学研究中心，推动我国医药产业的创新驱动发展。团队成果已在《Journal of Advanced Research》《Cellular and Molecular Life Sciences》《Free Radical Biology and Medicine》《Journal of Cellular Physiology》《Acta Pharmacologica Sinica》等国内外高水平专业学术期刊发表，团队已经获20多项国家自然科学基金和多项中国博士后基金等国家级项目资助，并授权6项国家发明专利，主编出版学术专著5部。荣获6篇湖南省优秀硕士学位论文。

课题组招收有志于分子靶标药理学与新药创制研究方向博士后2-5名，有兴趣者请发简历至532618456@qq.com与陈临溪老师联系。